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        博醫聊 | EHA血液腫瘤LBA盤點!淋巴瘤、CAR-T…還有哪些重要進展?

        2022
        06/22

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        本期特整理4項血液腫瘤LBA,以饗讀者。

        日前,歐洲血液學大會(EHA)年會公布了Late-Breaking Abstract(LBA),內容涵蓋淋巴瘤、CAR-T細胞療法等領域的突破性進展。

        要點一覽

        ●R-CODOX-M/R-IVA與劑量調整(DA)-EPOCH-R在新診斷的高危伯基特淋巴瘤患者中的比較:一項多中心隨機HOVON/SAKK試驗的初步結果

        ●新診斷多發性骨髓瘤(DNMM)的III期DETERMINATION試驗:來那度胺、硼替佐米和地塞米松(RVD)±自體干細胞移植(ASCT)和來那度胺維持治療

        ●限時VENETOCLAX(維奈克拉)-OBINUTUZUMAB(奧妥珠單抗)+/-IBRUTINIB(依魯替尼)在慢性淋巴細胞性白血病(CLL)一線治療中優于化學免疫療法:一項隨機III期GAIA/CLL13試驗的PFS聯合主要終點結果

        ●復發或難治性大B細胞淋巴瘤患者皮下使用EPCORITAMAB劑量擴增研究的主要結果:一項II期研究

        R-CODOX-M/R-IVA與劑量調整(DA)-EPOCH-R在新診斷的高危伯基特淋巴瘤患者中的比較:一項多中心隨機HOVON/SAKK試驗的初步結果

        摘要號:LB2370

        背景

        高危伯基特淋巴瘤(BL)患者的最佳一線治療仍有待確定。采用高劑量多藥化療如R-CODOX-M/R-IVAC治療是有效的[2年無進展生存(PFS)率:64%-71%],但代價是顯著毒性和長期住院。一項II期研究證明,DA-EPOCH-R的2年PFS率可達85%,并且毒性較低,這一結果令人欣喜。在這里,研究者展示了一項比較R-CODOX-M/R-IVAC與DA-EPOCH-的隨機試驗的初步結果(EudraCT2013-004394-27)。

        目的

        該試驗旨在證明新診斷的BL患者中,2年PFS率(主要終點)從R-CODOX-M/R-IVAC(A組)的70%提高到DA-EPOCH-R(B組)的85%。

        方法

        符合條件的患者是18-75歲新診斷的(散發和HIV相關)高危BL患者。高危定義為:LDH升高、WHO PS≥2、III/IV期、腫塊≥10 cm。排除中樞神經系統(CNS)受累患者。在獲得知情同意后,患者被隨機分配接受2個周期的R-CODOX-M/R-IVA或6個周期DA-EPOCH-R治療。所有患者均接受鞘內CNS預防治療。通過PET-CT掃描評估EOT反應。完全代謝緩解(CMR)定義為Deauville評分1-3。為了證實這一假設,共需260名患者。由于增加速度較慢,且無其他合作組參與,試驗提前結束。數據分析截至時間是在2022年4月16日。

        結果

        2014年至2021年期間,共有89名患者入組。5名患者被排除(3名有CNS受累,2名無BL),84名患者被隨機分組(A組n=43,B組n=41)。中位隨訪時間為19.1(0.03-88.4)個月。兩組的基線特征平衡良好[中位年齡50歲(18-75) vs 56歲(22-74,p=0.30)],A組和B組III/IV期的患者比例為88% vs 92%(p=0.62),89%的患者進行了中心病理學檢查。R-CODOX-M/R-IVAC全劑量給藥時間為92%周期(不同成分的給藥范圍為86%-95%)。DA-EPOCH-R的最大劑量水平(DL)是DL1占35%,DL2占19%,DL3占24%,DL4占22%。在A組中有9/43名(21%)患者中止治療[原因:4嚴重藥物毒性,3進展,1拒絕,2死亡(1 BL,1敗血癥)],在B組中有4/41名(10%)中止治療[原因:無嚴重藥物毒性,3進展,1死亡(COVID)]。所有其他患者完成了治療計劃。在A組中,有28/43名(65%)患者實現了CMR,B組為27/41(66%)。A組中有34/43名(79%)患者經歷了AE等級(G)為3-5的不良事件(一個G5:敗血癥),在21名患者中報告了30例嚴重不良事件(SAE),而在B組中,有30/41(3%)m名患者經歷了AE G3-5(一個G5:COVID),在20名患者中報告了28例SAE。最常見的SAE是感染并發癥(感染和發熱性中性粒細胞減少癥),在SAE中所占比例分別為A組22/30(73%),B組13/28(46%)(p=0.04)。A組患者中接受血小板輸注次數的中位數為2(0-37),紅細胞輸注次數的中位數為5(0-28),而在B組中這兩項數據分別為0(0-6)和1(0-17)(二者p<0.01)。A組患者平均住院46晚(1-99),而B組患者平均住院25晚(4-78)(p<0.01)。初步生存分析表明,A組和B組的2年總生存(OS)率估計值相當,分別為75%和76%。A組和B組中分別有8名和7名患者的死因是難治性/復發性BL,見圖1。

        74351655892903004  

        圖1

        說明:A組和B組患者的總體OS率(K-M曲線)

        死因:A組中有10名患者死亡,8名死于伯基特淋巴瘤,1名死于敗血癥,1名死于COVID-19感染。B組中有11名患者死亡,7名死于伯基特淋巴瘤,1名死于敗血癥,1名死于COVID-19感染,1名死于繼發性腫瘤*,1名死于同種異體干細胞移植并發癥*

        *24個月外的死因

        這是第一個比較BL中兩種不同化療方案的多中心隨機試驗。試驗提前結束。DA-EPOCH-R治療的CMR和OS率與R-CODOX-M/R-IVAC相當,但感染并發癥、輸血和住院天數顯著減少。

        新診斷多發性骨髓瘤(DNMM)的III期DETERMINATION試驗:來那度胺、硼替佐米和地塞米松(RVD)±自體干細胞移植(ASCT)和來那度胺維持治療

        摘要號:LB2366

        背景

        DETERMINATION試驗報告了NDMM患者接受RVD后序貫ASCT的安全性和有效性,研究顯示,與未接受ASCT的患者相比,接受ASCT的患者的PFS顯著改善,但OS未見明顯差異。

        方法

        類似研究在美國、法國、比利時和瑞士平行開展。研究中有357例患被隨機分配至A組(無ASCT,男性57%,女性43%,中位年齡57歲),365例患者被隨機分配至B組(有ASCT,男性59%,女性41%,中位年齡55歲)。

        結果

        在主要研究終點分析中,中位PFS在B組(67.5個月)較A組(46.2個月)有顯著改善[風險比(HR):1.53,95%CI:1.23-1.91;p<0.0001]。兩組5年OS無明顯差異(HR:1.10,95%CI:0.73-1.65;p=0.99)。來那度胺維持治療中位持續時間在A組為36.4個月,B組為41.5個月。

        亞組分析中,非裔美國籍、體重指數>25kg/m2和疾病分期較高的患者對ASCT獲益較少。研究者指出這一結果需要進一步隨訪。

        在探索微小殘留病變(MDR)對PFS影響的研究中,研究者比較了108例無ASCT患者和90例ASCT患者的樣本結果。MDR陰性率在A組中為39.8%,B組為54.4%(HR:0.55,未校正95%CI:0.30-1.01)。兩組MDR陰性患者的5年PFS相似(A組:59.2% vs B組:53.5;HR:0.91,95%CI:0.46-1.79)。

        在A組中,有28%的患者將ASCT作為挽救治療,其余患者接受如免疫調節劑和蛋白酶體抑制劑等在內的其他治療,隨后的方案外治療可導致兩組OS無差異。

        在安全性研究中,B組報告的相關血液學不良事件(89.9%)顯著多于A組(60.5%,p<0.001)。B組中10例患者出現急性髓系白血病或骨髓增生異常綜合征,而這一數據在A組中為0(p=0.002)。B組患者在移植期間生活質量較基線比較也有暫時性的降低,隨時間趨穩。

        27571655892903150  

        圖2

        此研究結果得出了許多關鍵信息,為臨床實踐提供了重要的參考。研究者認為,最重要的信息就是證明了某一治療策略可能并不適合所有患者。這意味著患者可以在一定范圍內更加自由地選擇個性化治療,并且不會對OS帶來影響。這將為眾多患者帶來福音。

        限時VENETOCLAX(維奈克拉)-OBINUTUZUMAB(奧妥珠單抗)+/-IBRUTINIB(依魯替尼)在慢性淋巴細胞性白血病(CLL)一線治療中優于化學免疫療法:一項隨機III期GAIA/CLL13試驗的PFS聯合主要終點結果

        摘要號:LB2365

        背景

        化學免疫療法(CIT)仍然是CLL低危的符合患者的一線標準治療。對于不符合患者,固定療程的維奈克拉加奧妥珠單抗(GV)已成為一線標準治療之一。此外,包括BTK抑制劑在內的三聯組合II期試驗中顯示出了有希望的結果。但尚無將GV與GV加伊魯替尼(GIV)應用于既往未經治療的CLL患者中相比較的數據。GAIA/CLL13試驗比較了三種基于維奈克拉的限時一線治療方案與CIT,評估了以上方案在符合CLL患者中的的療效和安全性。作為在ASH 2021上提出的GAIA/CLL13試驗的兩個共同主要終點之一,微小殘留病變(MRD)分析顯示,與接受CIT(52.0%)的患者相比,在接受GV(86.5%)或GIV(92.2%)患者中外周MRD陰性(uMRD)的比例升高(兩次比較p<0.0001)。

        目標

        在第61個月的固定時間點按照預先計劃對PFS進行了中期分析。

        方法

        符合條件的患者為初治、滿足CIRS≤6及肌酐清除率≥70ml/min、沒有TP53畸變且需要治療的CLL患者。患者以1:1:1:1的比例隨機接受6個療程的CIT(患者≤65歲:FCR;患者≥65歲:BR)或三種維奈克拉(V)治療組合中的一種(從第1個周期d22開始標準劑量遞增,400 mg/d第2-12個周期):V+利妥昔單抗(375/500mg/m2,d1,第1-6個周期)[RV],V+obinutuzumab(1000 mg第1周期d1、d8、d15;第2-6周期d1)[GV],或V+obinutuzumab+依魯替尼(420 mg/d第1-12個周期,如果MRD可測則持續到第36周期)[GIV]。聯合主要終點是(1)在第15個PB中流式細胞術檢測uMRD(<10-4)(GV vs CIT)和(2)PFS(GIV vs CIT),以上兩項的顯著性水平均為2.5%。關鍵次要終點是使用預先指定的分層檢驗序列比較得出的其他治療組的PFS和uMRD、OS率和安全性。

        結果

        總共有926例患者入組[CIT:229(150 FCR,79 BR);RV:237;GV:229;GIV:231]。中位年齡為61歲(范圍27-84歲),大多數患者處于Binet晚期(B:37.9%,C:35.6%),未突變IGHV狀態占56.0%。在數據截止時(2022年1月20日),中位觀察時間為38.8個月。達到了第二個聯合主要終點,與CIT組相比,GIV組顯示出更佳的PFS[風險比(HR)0.32,97.5%CI:0.19-0.54,p<0.0001)。雖然GV組與CIT組相比也觀察到了更好的PFS(HR 0.42,97.5%CI:0.26-0.68,p<0.0001),但RV組和CIT組之間的PFS沒有顯著差異(HR 0.79,97.5%CI:0.53-1.18,p=0.183)(圖3A)。GIVe組、GV組、RV組和CIT組的三年PFS率分別為90.5%、87.7%、80.8%和75.5%。IGHV未突變患者的3年PFS率分別為86.6%(GIV)、82.9%(GV)、76.4%(RV)和65.5%(CIT),而IGHV突變的患者3年PFS率分別為96.0%(GIV)、93.6%(GV)、87.0%(RV)和89.9%(CIT)用于(圖3B)。在所有治療組中觀察到相似的OS率。未觀察到所有四組之間的血液學副作用之間的明顯差異,但CTC 3-4級感染更常見于GIV組(21.2%)或CIT組(18.5%),GV組(13.2%)或RV組(10.5%)則相對少見。繼發性腫瘤更易發生于CIT組(36例),GV組、GIV組、RV組分別為23、24、21例。GV組和GIV組各有9例發生致命AE,CIT組有10例,RV組有8例。

        80551655892903262  

        圖3 A:不同治療組的PFS

        B:不同治療組及不同IGHV狀態的PFS

        該研究發現,與標準CIT相比,在初治CLL患者中使用GIV或GV的限時治療可改善PFS。

        復發或難治性大B細胞淋巴瘤患者皮下使用EPCORITAMAB劑量擴增研究的主要結果:一項II期研究

        摘要號:LB2364

        背景

        近期出現了多種具有新作用機制的療法,但對復發或難治性(R/R)大B細胞淋巴瘤(LBCL)患者而言,仍然缺乏能產生深入、持久的治療效果,并且更易耐受和更方便的治療選擇。Eporitamab是一種新型的皮下注射(SC)CD3/CD20雙特異性抗體,在作為單藥劑量遞增和與各種標準治療聯合使用時,已在B細胞NHL亞型中顯示出初步的抗腫瘤活性。

        目的

        研究者報告了在LBCL擴展隊列中,SC Epcoritamab用于R/R B細胞NHL(EPCORE NHL-1;NCT03625037)患者的II期研究的主要結果。

        方法

        選擇R/R CD20+LBCL的成年患者接受Epcoritamab(起始和中間劑量后使用全劑量48mg)1ml SC注射治療,周期(C)為28天(QW:C1-3;Q2W:C4-9;Q4W:C≥10)直到疾病進展或出現不可接受的藥物毒性。緩解CRS措施包劑量遞增和皮質類固醇預防(僅C1)。按照方案,僅第一次全劑量給藥需要住院24小時,以確保可以密切觀察患者。此研究已獲得知情同意。

        結果

        截至2022年1月31日,157名DLBCL(包括雙重/三重打擊和轉化)、高級別B細胞淋巴瘤(HGBCL)、原發性縱隔LBCL(PMBCL)或濾泡性淋巴瘤(FL)3B級患者接受了治療。中位年齡為64歲(范圍20-83歲),其中≥65歲者占49.0%,≥75歲者占18.5%。患者接受過的既往治療線數(LOT)中位數是3(范圍:2-11),首次診斷至入組的時間中位數為1.6年。

        值得注意的是,61名(38.9%)患者曾接受過CAR-T(75%的患者在CAR-T治療的6個月內進展),31名(19.7%)的患者曾接受過ASCT(58%的患者在ASCT治療的12個月內進展)。總體而言,61%的患者原發性難治,83%的患者末線難治。在中位隨訪10.7個月時,IRC基于Lugano標準和PET-CT評估的總體緩解率(ORR)為63%,完全緩解(CR)率為39%;見圖4。

        未接受過CAR-T治療的患者的ORR/CR率為69%/42%,既往接受過CAR-T治療的患者的ORR/CR率為54%/34%。中位緩解持續時間(mDOR)為12個月,而達到CR的患者的mDOR為未達到,9個月時仍有89%的患者處于CR(KM估計)。ORR在預先指定的年齡、既往LOT和新發或轉化疾病亞組中相似。

        最常見的治療期間AE(TEAE)是細胞因子釋放綜合征(CRS;49.7%)、發熱(23.6%)、疲勞(22.9%)、中性粒細胞減少(21.7%)和腹瀉(20.4%)。12名患者(7.6%)因TEAE導致治療中斷;其中3例被認為與治療相關(CRS、惡化的CLIPPERS和ICANS)。CRS事件的發生率為:G1 31.8%,G2 15.3%和G3 2.5%;事件主要發生在C1D15的第一次全劑量之后(SC注射后中位發病時間為20小時;消退的中位時間為48小時)。總體而言,22名(14%)患者接受了托珠單抗治療。10名(6.4%)患者經歷過ICNS;除了一例之外,所有事件都是G1/2,而G5 ICANS是唯一與治療相關的死亡。

        54041655892903601  

        圖4 基于獨立審查委員會的評估

        和盧加諾標準的直徑乘積總和的最佳縮減瀑布圖

        SC Epcoritamab是一種方便、現成的治療方法,在具有挑戰性的、高度難治性的LBCL人群中產生了深入和持久的治療反應,顯示出具有臨床意義的、令人信服的療效,。雖然在接受CAR-T和未接受過CAR-T治療的患者中都觀察到了療效,但從數據中看,未接受過CAR-T治療的患者對單藥Epcoritamab有更高的反應率。安全性是可控的,與既往研究結果一致。值得注意的是,大多數CRS事件是低等級的,發生在C1期,ICANS很少,并且少有因AEs而中斷治療的病例。

        內容來源 | 醫學界血液頻道

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        關鍵詞:
        ASCT,EHA,淋巴瘤,LBA,PFS

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